昆仑雪菊 (Coreopsis tinctoria)是新疆维吾尔自治区的特有植物，具有广泛的药用价值，如抗衰老、抗氧化、抗凝血、抗癌、降血糖、降血脂、降血压等。本课题组先前对其进行的分离提取，结构鉴定和活性筛选研究显示，橙酮衍生物 (Z)-2-(3,4-dihydroxybenzylidene)-6,7-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (6i)具有抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶 2 (DRAK2)的活性, IC50值为 2.44 μM。橙酮是药物化学中较为常见的结构。在化学方面，对橙酮的合成和结构改造报道较多，但对A、B环进行系统性羟基取代的研究较少。生物方面，橙酮具有广泛的生物活性，但与糖尿病相关的 DRAK2活性研究报道较少。DRAK2 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于死亡相关蛋白激酶家族 (DAP)，在多种细胞死亡信号传导途径中起关键作用。 相关文献报道 DRAK2与白血病、保护胰岛β细胞、自身免疫性疾病等方面关系密切。但是目前对 DRAK2的具体作用机制尚不明确，同时对其抑制剂报道较少。 在这些研究背景及基础下，我们对橙酮A、B环进行了较为全面的甲氧基和羟基取代工作，合成了20个甲氧基橙酮，19个羟基橙酮及6个含部分羟基的橙酮。通过核磁共振，高分辨质谱，单晶衍射对所有化合物进行结构解析，并对橙酮衍生物测试了 DRAK2的抑制活性，结果显示大多数的羟基取代橙酮都表现出中等至良好的活性。其中，比从天然产物获得的 6i化合物更有效的化合物 IC50值分别为，B环修饰化合物 6a (1.63 ± 2.16 μ M), 6b (1.89 ± 0.10 μM), 6c (1.38 ± 0.06 μM), 6d (1.15 ± 0.05 μM), 6f (1.75 ± 0.04 μM), 6j (1.61 ± 0.10 μM)，A环修饰化合物6o (1.02 ± 0.12 μM), 6p (1.35 ± 0.94 μM), 6q (0.81 ± 0.08 μM)，、6r (2.42 ± 1.58 μM)、6s (1.31 ± 0.69 μM)、6t (1.47 ± 0.87 μM)。从活性测试结果可以看出，B环羟基取代对于 DRAK2的抑制是至关重要的，但引入更多的羟基并不能进一步改善活性；A环羟基修饰对活性影响较小，表明A环羟基取代位置与数量并不是DRAK2抑制活性的必要因素。含部分羟基的橙酮抑制活性测试结果，进一步说明 B环4' 位羟基是活性必须基团，而3' 位羟基仅能作为增强抑制活性功能而非决定性因素。系统性羟基橙酮的研究结果显示，橙酮B环比A环的修饰前景可能更为广阔，未来开发 DRAK2抑制活性更好的橙酮化合物，应以B环为重点。进一步的药理学实验和抗肝癌活性正在进行中，将在后续报道。