| 题名 | 用动力学模拟研究蛋白质/DNA的结构和功能 |
| 作者 | 庞雪芹 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2013-08-18 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 导师 | 韩克利 |
| 学位专业 | 物理化学 |
| 中文摘要 | 利用分子动力学模拟研究了GPCR A2AAR 蛋白与激动剂和抑制剂的结合特性, 及配体结合诱导的蛋白结构动力学变化; 构建了non-heme 蛋白活性中心的分子动力学模型，应用该模型研究了AlkB 蛋白家族对 DNA 链型(单、双链) 和碱基类型 (3meC, 3meT 等) 的选择机理; 应用 QM/MM 计算方法，研究了AntD/PerB 两个蛋白催化的酰基转移反应; 研究了 DNA 碱基的甲基化及其进一步修饰对碱基糖苷键的稳定性和 base flipping 过程的能量影响; 最后, 用动力学模拟与蛋白突变预测相结合的方法, 重新设计了TrpR 活性口袋以得到 5-Hydroxytryptophan 特异性结合蛋白。 A2AAR 的激动剂和抑制剂都能与该蛋白作用并引起神经系统的响应，对多种疾病产生治疗作用。但目前对激动剂和抑制剂与 A2AAR 在生物环境中的结合机理了解甚少。第 3 、4 章研究了GPCR A2AAR 蛋白与激动剂(腺苷酸, Adenosine) 和抑制剂 (ZM241385 和 KW6002) 的特异性结合，以及配体结合引起的蛋白结构动力学变化。该研究为激动剂和抑制剂的理性设计提供了方向, 为研究 A2AAR 的作用机理, 表征其活化/非活化状态建议了可探测的特征结构。 AlkB 蛋白家族是一类 α-ketoglutarate/Fe(II) 依赖的双加氧酶，他们可以通过氧化作用去除甲基化 DNA 中的修饰基团，从而对 DNA 修复和表观遗传调控 (epigenetic regulation) 起到重要作用。第 5 - 7 章构建了 non-heme 金属蛋白活性中心的分子动力学模型，研究了蛋白质-DNA 结合表面, 分析了 DNA 的构象与能量的分布关系, 计算了蛋白与不同碱基的结合自由能。该研究解释了 AlkB 蛋白家族成员对不同 DNA 链型和碱基类型的选择性差异。 PerB 和 AntD 蛋白可以催化生物体内的酰基转移反应。在第 8 章中，研究了催化过程中起关键作用的基团，计算了这两个酶催化反应的平均力势 (PMF)。此外还研究了 AntD 突变体催化的酰基转移反应及其平均力势。该课题深入研究了酶催化酰基转移反应的机理, 为调控酰基转移反应提供了线索。DNA 中被修饰碱基 flipped 到蛋白活性中心是基因修复的第一步，其 flipping 频率会影响 DNA 修复的效率。第 9 章研究了 DNA 甲基化及其进一步衍生化对糖苷键稳定性，碱基配对作用，以及碱基 flipping 自由能的影响。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 物理化学 |
| 公开日期 | 2013-10-10 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.238.44/handle/321008/116839]  |
| 专题 | 大连化学物理研究所_中国科学院大连化学物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 庞雪芹. 用动力学模拟研究蛋白质/DNA的结构和功能[D]. 中国科学院研究生院. 2013. |
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