题名 | 得克隆602和二恶英 的肠道免疫效应及机理探讨 |
作者 | 李云平
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答辩日期 | 2019-12
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文献子类 | 博士
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授予单位 | 中国科学院生态环境研究中心
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授予地点 | 北京
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导师 | 赵斌
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关键词 | Tcdd,得克隆602,结肠炎症,iii型固有淋巴细胞,微生物
tcdd, Dec 602, Colonic Inflammation, Ilc3s, Microbiota
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学位名称 | 理学博士
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其他题名 | Effects of Dechlorane 602 and dioxin on gut immunity and preliminary study of involved mechanisms
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学位专业 | 环境科学
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英文摘要 | 二恶英等典型的持久性有机污染物 persistent organic pollutants, POPs 具有复杂的免疫毒性,可造成获得性免疫系统和固有免疫系统的多种毒性效应。肠道不仅是消化和吸收营养物质的场所,同时也是一个重要的免疫器官。 肠道中有大量共生微生物,当 肠道微生物的稳态遭到破坏时,也会对免疫反应产生影响,甚至导致肠道炎症的发生。肠道免疫功能及其与肠道微生物的稳态关系共同构成机体响应 POPs食源性暴露的 重要 防御屏障 。 因此明确 POPs对肠道免疫稳态的影响具有重要的毒理学意义。
食物是二恶英人体暴露的主 要途径。 2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英( 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD 是 毒性最强的二恶英类化合物 具有免疫毒性和遗传毒性,但是 TCDD对肠道免疫系统,特别是对肠道固有免疫的垂直干扰效应尚未明确。得克隆是一类氯代阻燃剂,其中得克隆 602 Dechlorane 602, Dec 602 在 环境 中的 检出浓度相对较高,并具有明确的生物累积和放大效应,是潜在的新型 POPs。 人体 每天 通过 肉类、鱼类和蛋类等食物 摄入的 Dec 602可达 463 pg 说明食源性暴露也是 Dec 602进入 人体的重要途径, 然而关于 Dec 602对肠道免疫系统和肠道共生微生物影响的研究尚未见报道。
针对以上问题,本研究选取TCDD和 Dec 602作为 研究对象, 以 C57BL/6小鼠为动物模型, 研究污染物 在体暴露 对肠道免疫,特别是对一种新型固有免疫细胞,即 III型固有淋巴细胞( type III innate lymphoid cells, ILC3s 的功能 与分化的 干扰效应,以及 Dec 602对肠道免疫和共生微生物的影响 并探讨 了 污染物的作用机制 。 取得了 一下 研究 结果
(1 )发现 Dec 602亚急性暴露 后, 小鼠结肠发生炎症,肠道 免疫系统与 共生 微生物之间的 稳态被打破,同时破坏了 Treg/Th17细胞的免疫平衡 。 具体 表现为 Dec 602 1 μg/kg BW和 10 μg/kg BW 连续暴露 7天后 小鼠结肠组织固有层出现炎症性淋巴细胞浸润 ;细胞与免疫分子分析显示 ,结肠固有层 CD4+ T细胞对 白介素 -22 interleukin-22, IL-22 的分泌水平降低, IL-22+ ILC3s固有淋巴细胞比例降低 肠系膜淋巴结中 起 炎症抑制作用的 Treg细胞比例减少 同时发现与炎症相关的菌群丰度升高 。
(2) 终止 Dec 602暴露 7天 后 小鼠结肠炎症没有恢复,肠道免疫系统与共生微生物仍然处于 炎症 状态,而视黄酸信号通路在这一过程中发挥着 一定 作用 。具体表现为 Dec 602 1 μg/kg BW和 10 μg/kg BW 连续暴露终止 7天后小鼠结肠固有层 仍然有明显的 淋巴细胞浸润 现象 ,结肠固有层 ILC3s细胞 的 IL-22细胞因子 表达 降低 肠系膜淋巴结中 CD4+ T细胞比例增加 同时 有益菌群丰度降低,与炎症相关的菌群丰度增加 。结肠转录组分析发现, 在 Dec 602暴露 终止 7天后 上皮 -间充质转换和血管生成相关基因上调 并发现 与肠道免疫稳态 有关的 视黄酸核受体 RARα的转录 水平降低 提示 视黄酸信号通路 的 扰动可能参与
Dec 602诱导 的肠道炎症 。
(3) 发现 TCDD母 体暴露可以对 子 鼠结肠固有层 ILC3s细胞的组成和功能因子分泌产生干扰作用, 证明 TCDD对 ILC3s的 发育与功能存在垂直干扰作用,而这种作用在分离细胞体外直接暴露 的 条件下并不存在 。 具体表现为 TCDD 30 μg/kg BW 7天 短期暴露后 成年 小鼠结肠固有层中 NKp46+ ILC3s细胞和淋巴组织诱导细胞比例均显著降低 对孕鼠进行 TCDD 0.1 μg/kg BW和 10 μg/kg BW 10-15周)暴露后,子鼠结肠中 ILC3s细胞比例显著降低, NKp46+ ILC3s细胞比例显著升高 IL-17a+ ILC3s细胞比例在子鼠和母鼠体内均显著升高 IFNγ+ ILC3s细胞比例只在母鼠体内显著升高; 而 TCDD 0.1-10 nmol/L 体外 处理分离的结肠固有层淋巴细胞 2天 后,并没有发现 ILC3s细胞亚群的比例的变化。
本研究表明, TCDD和 Dec 602对肠道免疫稳态可以造成短期和 持续性的干扰为食源性有机污染物的肠道免疫毒性研究提供了新的数据和 方法借鉴 。 |
语种 | 中文
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页码 | 165
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内容类型 | 学位论文
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源URL | [http://ir.rcees.ac.cn/handle/311016/42242] |
专题 | 生态环境研究中心_环境化学与生态毒理学国家重点实验室
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推荐引用方式 GB/T 7714 |
李云平. 得克隆602和二恶英 的肠道免疫效应及机理探讨[D]. 北京. 中国科学院生态环境研究中心. 2019.
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