三阴性乳腺癌(TNBC)是一类恶性程度高的乳腺癌。相对于其他类型的乳腺癌，TNBC呈现转移率高，复发率高与预后差等特征。目前缺乏特效的靶向药物来治疗TNBC。可变剪接是指真核生物基因转录pre-mRNA之后，内含子被切除，外显子通过不同的组合方式拼接，并形成可以编码不同蛋白产物的mRNA的过程。体内异常的剪接已成为肿瘤发生发展潜在的标志物。我们的研究发现，相比于其他乳腺癌分型，TNBC呈现特殊的剪接表达谱。进一步研究发现，作为神经性退行性疾病中关键的病理性蛋白，TDP43能作为TNBC特异性剪接谱的主要调控因子。生物信息分析与临床数据发现，TDP43在TNBC中高表达，而且其高表达与病人预后差相关。在TNBC细胞系中，敲低TDP43抑制细胞生长与迁移。同时，过表达TDP43将促进永生化细胞生长与恶性程度。蛋白质谱与免疫共沉淀实验发现，TDP43能特异性与另一个剪接因子，SRSF3结合。转录组测序分析与体外报告载体实验显示TDP43与SRSF3形成的复合物能协同地调控TNBC细胞中可变剪接。类似于TDP43，敲降SRSF3同样能TNBC肿瘤进程；同时敲降这两个剪接因子将更大程度地抑制细胞生长与迁移。为了明晰TDP43与SRSF3如何调控乳腺癌进程，我们结合生物信息分析与文献报道鉴定了两个下游基因(PAR3和NUMB)的剪接事件。功能回补实验显示，敲低TDP43或SRSF3均能抑制PAR3外显子12的排除(△12PAR3)。在敲低TDP43 或 SRSF3细胞中，过表达PAR3外显子12排除形式的转录本能部分回补细胞转移能力。我们的结果揭示TNBC存在特异性剪接模式，这种剪接模式及其主要调控因子将可能作为TNBC潜在的治疗靶点。