转录因子介导的肿瘤多药耐药克服作用

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	转录因子介导的肿瘤多药耐药克服作用
	缪泽鸿
	2015-04-24
关键词	多药耐药策略磷酸化 JNK 丹参酮抗肿瘤转录因子
页码	2
英文摘要	耐药性的产生是肿瘤药物治疗面临的主要障碍之一,其一般机制包括药物在其靶点量的不足、药物与其靶点相互作用有效性降低和靶后效应缺陷。多种转录因子在此过程中发挥重要作用。转录因子c-Jun几乎参与了肿瘤发生发展演进的所有过程。我们发现拓扑异构酶II抑制剂沙尔威辛通过磷酸化激活JNK,导致c-Jun磷酸化,与AP1靶序列结合增加,促进c-Jun自身表达、但抑制多药耐药mdr-1基因和P-gp表达,产生广谱高效的抗肿瘤多药耐药作用。微管抑制剂土槿皮乙酸则激活JNK、磷酸化c-Jun,减少非转录功能形式的c-Jun,导致与HIF-1α结合的c-Jun减少,HIF-1α失保护而泛素化增加、加速降解,减少其靶基因mdr-1和VEGF表达减少,产生抗肿瘤耐药和抗血管生成抑制作用。土槿皮乙酸和沙尔威辛均可磷酸化c-Jun,但沙尔威辛同时可以增加c-Jun的表达,增强HIF-1α的稳定性。这可能是在抗肿瘤耐药的同时,土槿皮乙酸还具有、而沙尔威辛不具有抗新生血管生成作用的原因。咪唑并杂环类化合物MT189抑制微管聚合、阻滞有丝分裂,具有良好的抗多药耐药作用,机制为激活MEKK1/TAK1/MKK4进而磷酸化JNK,导致抗凋亡蛋白MCL-1磷酸化从而促进其泛素化降解。该结果补充完善了JNK的上游激活过程以及JNK激活后的其它作用。转录因子TFIIH和RNA聚合酶II调控mRNA前体的转录。中药雷公藤的生物活性成分雷公藤内酯醇通过与TFIIH相互作用,导致Cdk7激酶亚基磷酸化而激活,使RNA聚合酶Ⅱ大亚基RPb1的羧基末端结构域(CTD)5位丝氨酸磷酸化,阻滞RNAPII于启动子处,导致早期转录抑制;并增加CTD泛素化,促进Rpb1降解,导致持续性转录抑制,产生抗肿瘤抗耐药作用。这些作用可能与TFIIH的XPB和p44亚基并无直接相关性。转录因子Stat3及其活性形式705位酪氨酸磷酸化的Stat3(p-Y705-Stat3)常在耐药肿瘤中异常升高。新甾体化合物多棘酸甲酯抑制Star3的Y705磷酸化,促Bax、抑XIAP表达,产生抗肿瘤抗耐药作用。中药丹参的主要生物活性成分之一丹参酮I显著降低耐药细胞的p-Y705-Stat3水平,并因此抑制其多种抗凋亡、促存活靶基因的表达,诱导凋亡,产生抗肿瘤耐药作用。丹参酮I抑制Star3信号通路,还代偿性地激活MAPK和AKT信号通路;联合应用MAPK和/或AKT抑制剂,可以显著增强丹参酮I的抗肿瘤抗耐药作用。该发现为探索靶向多靶点信号网络的抗肿瘤耐药策略奠定了基础。此外,丹参酮I通过抑制Stat3信号,还产生突出的抑制新生血管生成作用。克服肿瘤多药耐药的经典策略是靶向药物转运蛋白,包括采用抑制其功能的耐药逆转剂和抑制其表达的转录抑制剂;由于这一策略对正常组织与耐药肿瘤组织缺乏选择性,因此可引起药物转运蛋白相关的毒性。我们的工作发现非靶向药物转运蛋白的化合物,通过改善靶后效应缺陷如凋亡耐受,直接杀伤/抑制肿瘤细胞,产生抗耐药作用,而不影响药物转运蛋白在正常组织功能,为发展新型具有抗耐药作用的新药提供了新的思路,丰富了肿瘤多药耐药的克服策略。
会议录	2015医学前沿论坛暨第十四届全国肿瘤药理与化疗学术会议摘要汇编
文献子类	Article
语种	中文
内容类型	会议论文
源URL	[http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267084]
专题	药理学第一研究室
作者单位	中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.
推荐引用方式 GB/T 7714	缪泽鸿. 转录因子介导的肿瘤多药耐药克服作用[C]. 见:.