良好的认知灵活性能够让人和动物保持思想和动作的灵活变化，以适应周围环境的改变，是个体生存和物种繁衍的必要前提。强迫性用药行为是药物成瘾的核心表现。这种强迫样行为的存在可能是成瘾药物暴露导致认知灵活性损伤的结果。因此，强迫性用药行为的神经基础可能是，成瘾药物的长期暴露诱发了相关脑区的功能改变，而这些脑区参与认知灵活性调控。本研究通过采用行为药理学和免疫组织化学等实验方法，探索吗啡慢性暴露对于大鼠认知灵活性的影响，并分析与这种认知损伤相关的多个脑区活性的变化。

首先, 我们对大鼠进行两周的慢性递增剂量吗啡腹腔注射(开始剂量18.9mg/kg, 每日递增3.9mg/kg，直至69.6mg/kg )，之后分别在戒断2周(短期戒断)和6周(长期戒断)后，采用反转学习任务模式对大鼠的认知灵活性进行评估分析。结果显示，只有长期戒断的动物出现了反转学习能力的损伤，吗啡暴露之后的短期戒断未影响大鼠的反转学习能力。随后，在反转学习任务完成之后，我们使用c-Fos免疫荧光组织化学分析的方法对短期和长期戒断的动物(包括盐水对照组及吗啡实验组)的15个脑区的神经元活性进行了比较分析。结果显示，长期戒断动物的眶额叶脑区(orbitofrontal cortex, OFC )(包括中部、外侧及腹侧)活性明显降低;背内侧纹状体(dorsomedial striatum, DMS)及内侧前额叶( medial prefrontal cortex, mPFC)活性明显升高;而背外侧纹状体(dorsolateral striatum, DLS )、伏隔核(nucleus accumbens, NAc )、杏仁核(amygdala )、丘脑室旁核(paravcntricular thalamic nucleus)及运动皮层(motor cortex)没有变化。然而，这15个脑区在短期戒断后未呈现出神经元活性的显著变化。综上，我们的研究结果提示，慢性大剂量吗啡暴露后的动物在长期戒断后呈现出认知灵活性的损伤，其中额叶皮质以及纹状体的异常活性变化可能是这种损伤的神经基础。