| 题名 | 潜在的抗疟疾药物靶向运输修饰分子——麦角硫因的生物合成 |
| 作者 | 胡文 |
| 答辩日期 | 2015-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 陈小平 ; 刘平华 |
| 关键词 | 脑型疟疾 血脑屏障 麦角硫因的生物合成 红细胞靶向性的抗疟药运输体系 基于小分子的条件性基因敲除体系 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 其他题名 | Biosynthesis of ergothioneine:a potential targeting modification molecule for anti-malarial drug delivery |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 英文摘要 | 艾滋病、结核病和疟疾是世界三大最致命传染病。根据世界卫生组织的统计， 2013年全球仍然有128,000,000人感染疟疾，因疟疾而致死的人数高达584,000人，其中，年龄在5岁以下的儿童的死亡人数占总死亡人数的78% (World Malaria Report, 2014)。 疟疾是由于人体的红细胞感染疟原虫所导致。由于疟原虫的复杂生活史以及极高的红细胞表面抗原变异效率，迄今为止，还没有能够达到完全保护效果的疟疾疫苗开发问世，而疟疾流行区的疟原虫耐药性却日益加剧。为了解决这些问题，我们启动了新型药物运输系统的研发，这可能会对降低抗疟药的使用量并且延缓疟原虫耐药性的产生有积极的作用。脑型疟疾是疟原虫感染致人死亡的最重要的病理因素之一，由于血脑屏障的存在，目前还没有任何能够靶向治疗脑型疟疾的药物问世。 麦角硫因是自然界天然存在的一种小分子含硫化合物。人体自身无法合成麦角硫因，必需通过特定的麦角硫因转运蛋白OCTN1从饮食当中获取。麦角硫因能够选择性地在包括肝脏、肾脏、中枢神经系统，生殖系统以及红细胞等在内的多个人体组织和细胞中富集达到毫摩尔级水平。正是由于麦角硫因这种独特的属性，基于麦角硫因修饰的纳米材料可以帮助我们将目标分子（例如抗疟疾药物或者全虫疫苗中使用的小分子）特异性的递送到红细胞中。尽管与麦角硫因相关的应用性研究都有着诱人的前景，但是我们同样面临着一个具有挑战性的问题：麦角硫因的价格非常昂贵。目前，所有的商业化的麦角硫因都是通过有机合成的方法生产的。相比之下，基于生物代谢工程的生产方法一旦开发成功，麦角硫因的生产将会更加环保也更具有成本效益。 2010年5月，第一条发现于耻垢分枝杆菌中的麦角硫因生物合成通路被报道 (Seebeck, 2010)，这预示着发酵生产麦角硫因是可行的。尽管如此，利用该通路发酵生产麦角硫因仍然需要解决两大问题：（一）由于EgtE在大肠杆菌中不能表达， 由EgtE催化的该通路的最后一步反应尚未建立；（二）耻垢分枝杆菌的麦角硫因生物合成通路中的一个中间产物γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸同时也是细胞内谷胱甘肽生物合成的底物，而谷胱甘肽是细胞内含量最丰富的天然硫醇之一（含量可达10 mM），正是由于这两个不同的生物合成通路间底物竞争关系的存在，当利用该通路来大量生产麦角硫因的时候可能会导致细胞应激反应。我们成功的解决了这两个问题：首先，我们成功解决了EgtE蛋白表达的问题并且在体外验证了EgtE的酶活性；其次，结合生物信息学和生物化学方法，我们在链孢霉菌中找到并确证了一条新的麦角硫因生物合成通路。在此通路中，麦角硫因的生物合成不再与谷胱甘肽的生物合成相冲突，因此，链孢霉菌的麦角硫因生物合成新通路也更加适合于以合成生物学为基础的麦角硫因生产。 本研究解决了如何通过代谢工程的方法制备麦角硫因的难题，为实现以治疗疟疾为目的的靶向红细胞和中枢神经系统的药物运输铺平了道路，也为麦角硫因在其他人类健康领域的应用奠定了基础。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 页码 | 133 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1070]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 胡文. 潜在的抗疟疾药物靶向运输修饰分子——麦角硫因的生物合成[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015. |
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