| 题名 | KLF4调控人体T细胞发育和T-ALL白血病机理研究 |
| 作者 | 李巍 |
| 答辩日期 | 2015-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 李鹏 |
| 关键词 | KLF4 T细胞发育 T-ALL 白血病 人源化小鼠 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 其他题名 | Mechanism study on the regulation function of KLF4 in human T cell development and T-ALL leukemia |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 英文摘要 | Kruppel样因子4 ( Kruppel like factor 4，KLF4) ,又称肠道Kruppel样因子 (Gut KLF，GKLF)，是一种含锌指结构域的重要核转录因子，对细胞增殖、分化、凋亡，机体发育、稳态调节有重要作用。目前对于小鼠的T细胞发育研究表明下调Klf4基因的表达是至关重要的，但缺乏对于KLF4在人体T细胞发育中的作用研究。本项研究发现在人体外周血T细胞中借助慢病毒载体过表达KLF4可以引起T细胞凋亡，而在CD34+人体造血干细胞中过表达KLF4会阻滞人体T细胞由DN2阶段到DN3阶段的分化。 另外，KLF4作为可以诱导分化的成纤维细胞重编程为iPS细胞的4个经典转录因子中的一员，还可以诱导肿瘤形成或以组织依赖性方式抑制肿瘤的生长。然而，KLF4在恶性血液疾病中的作用机制尚未完全了解。本研究工作前期通过实验确定了KLF4通过BCL2/ BCLXL通路在人体T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞系和原代T-ALL样本中诱导细胞凋亡，并且在小鼠体内移植了过表达KLF4的T-ALL细胞表现出生存期延长的特征。在小鼠中异种移植人体T-ALL细胞中过表达KLF4诱导的细胞凋亡不显著，而移植的过表达KLF4的T-ALL 细胞在移植受体宿主中的侵袭能力受损。为了进一步研究上述研究的机制，本研究利用全基因组RNA测序的生物信息学数据分析发现，过表达KLF4可抑制T细胞相关基因的表达，其中包括NOTCH1，BCL11B，GATA3和TCF7；而且已完成的机制研究发现，在T-ALL细胞KLF4直接结合到NOTCH1，BCL-2和CXCR4的启动子区域并抑制其表达。 综上所述，本研究证实KLF4作为能抑制T细胞相关基因表达的重要转录因子，从而抑制T-ALL发病和早期的人T细胞的发育，为临床治疗提供新的思路。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 页码 | 122 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1061]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李巍. KLF4调控人体T细胞发育和T-ALL白血病机理研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015. |
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