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题名	HDAC家族调控体细胞重编程的机理研究
作者	庄强
答辩日期	2015-04-01
文献子类	博士
授予单位	中国科学院研究生院
授予地点	广州生物院
导师	Miguel A. Esteban
关键词	诱导多能干细胞 体细胞重编程 NCoR SMRT抑制复合物 组蛋白去乙酰化酶
学位名称	理学博士
其他题名	The Mechanism of HDACs Regulating Somatic Cell Reprogramming
学位专业	生物化学与分子生物学
英文摘要	诱导多能干细胞技术是一种利用外源转录因子将分化的体细胞重编程为具有多能性的干细胞类型的新型技术。该技术的出现不仅推进了多能干细胞在生物医药与再生医学领域的应用，也为细胞生物学研究提供了一种经典的细胞类型转换模型。然而，经由四个转录因子介导的体细胞重编程过程漫长且效率极其低下，其根本原因是体细胞本身基因组的表观遗传学状态严重阻碍了四个重编程因子对该染色体的改写。针对这一科研问题，一系列的报道也陆续地证实了改变相应的染色体修饰可促进重编程效率，其中包括DNA的甲基化修饰、组蛋白的甲基化和乙酰化修饰以及一些相关的染色体重构酶等。 本论文的以组蛋白去乙酰化酶抑制剂在重编程中发挥的重要促进作用为基础，系统分析了组蛋白去乙酰化酶家族在重编程中的作用。论文首先通过分析该家族蛋白在重编程中的表达水平，筛选潜在的家族成员作为本研究的重点分析对象，再利用RNA干扰的方法在重编程中敲减各个潜在的去组蛋白乙酰化酶，从而确定它们在重编程中的作用。通过这种筛选方法，我们发现了以HDAC3为主的组蛋白去乙酰化酶显著抑制了重编程的效率。其作用机制是HDAC3与NCoR或SMRT形成抑制复合物，经由重编程因子主要是c-Myc因子的招募，对重编程后期多能性基因的激活进行了抑制，进而抑制了重编程的效率。在表观遗传学上，缺失NCoR/SMRT-HDAC3复合物的去乙酰化功能虽未改变基因组的整体组蛋白乙酰化水平，但是它们引起变化的小部分区域却是影响重编程至关重要的因素。这也确立了该抑制复合物作为影响重编程效率又一新的路障。 另外，我们还发现class IIa HDAC家族的HDAC4、5、7也参与调控了重编程的过程。衰减内源性的class IIa HDAC因影响了重编程细胞早期的MET过程而降低了重编程效率。相反，若过表达核内的的class IIa HDAC虽促进了重编程早期的MET过程，但是抑制了重编程后期多能性基因的激活，且这种抑制作用是依赖于NCoR/SMRT-HDAC3抑制复合物的作用。 综上所述，我们的研究系统分析了HDAC家族在重编程中的重要作用，揭示了HDAC3依赖的NCoR和SMRT抑制复合物在调控细胞命运上的重要作用，以及c-Myc因子作为抑制子招募NCoR和SMRT对重编程中多能性基因激活作用的影响，同时解释了HDAC3作为组蛋白酶抑制剂的重要下游而抑制体细胞重编程中的作用。
语种	中文
学科主题	生物化学与分子生物学
页码	124
内容类型	学位论文
源URL	[http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1059]
专题	中国科学院广州生物医药与健康研究院
作者单位	中国科学院广州生物医药与健康研究院
推荐引用方式 GB/T 7714	庄强. HDAC家族调控体细胞重编程的机理研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015.

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