| 题名 | P450的选择性底物及抑制剂对人的II相药物代谢酶UGT五种亚型的抑制研究 |
| 作者 | 刘玉平 |
| 答辩日期 | 2010-05-12 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 戴仁科 |
| 关键词 | 抑制 UGT1A1 UGT1A4 P450 |
| 学位名称 | 硕士 |
| 学位专业 | 药理学 |
| 英文摘要 | 葡萄糖醛酸转移酶（UGTs），是人体中的重要的II相药物代谢酶。它们主要负责内源性及外源性化合物在体内的清除及排出。某些葡萄糖醛酸转移酶介导的结合反应具有生物活性，并且有可能引起药物相互作用。I相药物代谢酶P450，不仅负责80%上市药物的代谢及清除，同时也是药物相互作用的主要原因之一。目前，为了临床上的用药安全，对P450引起的药物相互作用进行了广泛的体外研究，并且有一系列的化合物被认为是P450酶系的选择性的底物和抑制剂。但是，对于II相药物代谢酶，尤其是UGTs，药物相互作用的研究没有引起重视。I相药物代谢酶P450的选择性底物及抑制剂对于UGTs的抑制作用也没有全面的研究。 在本研究中，我们对葡萄糖醛酸转移酶的五种亚型(UGT1A1, 1A4, 1A6, 2B7, 和 2B10)进行了体外表达。同时，还研究了20种化合物（均是P450的选择性底物或抑制剂）对这五种亚型的抑制作用。结果显示，虽然有部分化合物对五种亚型的抑制IC50值均超过300 µM，一些化合物却表现了较强的抑制活性。例如α-Naphthoflavone, Paclitaxel, Midazolam, Cyclosporine A, 和 Ketoconazole， 他们的抑制IC50值在4.1 – 26 µM。尤其是Ketoconazole对UGT1A1介导的β-Estradiol 糖苷化反应和Paclitaxel对UGT1A4介导的 Midazolam的糖苷化反应的抑制活性极强，抑制IC50值甚至都在4 µM左右，这与它们在临床上给药的最大血药浓度相仿。另外，Bupropion, Tolbutamide和Testosterone对UGTs的抑制IC50值与他们作为P450的底物所产生的Km值是在一个数量范围内的。这些都有可能产生相互作用。同时，我们还研究了UGTs的酶动力学性质，大多数符合米氏方程。UGT1A1的抑制动力学也在本论文中进行了研究。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 药理学 |
| 页码 | 65 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/948]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘玉平. P450的选择性底物及抑制剂对人的II相药物代谢酶UGT五种亚型的抑制研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2010. |
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