| 题名 | 肿瘤细胞能量代谢方式转变的分子进化机制研究 |
| 作者 | 刘佳 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2013-05 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 孔庆鹏 |
| 关键词 | 线粒体DNA 能量代谢 突变 肿瘤 适应性进化 |
| 其他题名 | Deciphering the molecular evolutionary mechanisms of energy metabolism switch in tumor cells |
| 学位专业 | 人类遗传学 |
| 中文摘要 | 肿瘤细胞的快速增殖是一个极其耗能的过程，然而与正常细胞不同的是，即便在有氧条件下肿瘤细胞也主要以糖酵解获取能量 (有氧糖酵解)，这是肿瘤细胞的显著特征之一。这种产能方式的改变导致肿瘤细胞内部发生一系列变化，为其快速增殖提供能量物质和用于新细胞合成所需的生物大分子，同时为肿瘤细胞有效适应微环境改变建立基础。本文将通过介绍能量代谢相关基因变异研究，并基于分子进化视角探讨能量代谢相关基因可能存在的适应性进化遗传印记，为诠释肿瘤细胞能量代谢方式发生转变的可能机制提供新的视角和证据。 肿瘤的形成可以理解为在自然选择驱动下的体进化 (somatic evolution) 过程，前期的研究在一些与癌症相关的基因上确实检测到了正选择 (positive selection) 的遗传印记。线粒体作为细胞的能量工厂，又因为肿瘤细胞的增殖需要大量的能量，因此，编码线粒体蛋白的DNA分子（mtDNA）在过去几年受到广泛关注。尽管人们在多种肿瘤细胞中都发现了mtDNA的体细胞突变，然而对于该突变的进化机制，所受到的选择压力并不清楚。为了更好的理解肿瘤细胞中自然选择在mtDNA上留下的遗传印记，以及mtDNA在肿瘤形成中的作用，我们从93个食管癌患者的癌组织及癌旁正常组织中测序得到了186个线粒体基因组。通过对他们的mtDNA体细胞突变模式的对比发现，肿瘤细胞中mtDNA的非同义突变率显著高于同义突变率，揭示其可能受到了选择压力放松的作用。我们又搜集了已发表文献中1235个肿瘤个体的线粒体全基因组序列，通过分析其mtDNA体细胞突变的积累模式表明，放松的选择压力是在不同类型的肿瘤中都普遍存在的现象。这个结果与肿瘤细胞的产能方式的改变相一致，即有氧糖酵解取代了线粒体的氧化磷酸化，在肿瘤细胞能量生产中起到了重要作用 (第二章)。因此，氧化呼吸链的功能放松可能是导致mtDNA选择压力放松的根本原因，这也预示着，在肿瘤细胞的发生过程中，mtDNA体突变的积累是一种被动的过程。 为了进一步理解肿瘤细胞mtDNA种系突变 (这种变异不仅存在于肿瘤细胞，它同样存在于正常组织中) 与体突变在进化模式上是否存在差异，我们对种系突变数据又进行了一系列的分析，包括非同义突变与同义突变的比率、突变致病性、以及单倍型类群与肿瘤易感性之间是否存在关联等，来阐明种系突变在肿瘤中的可能的作用。我们搜集了中国的153个肿瘤病人的癌旁组织的mtDNA全序以及561个一般人群的mtDNA全序进行比较分析。结果发现，mtDNA种系突变的亚单倍型类群的组成、突变模式以及私有突变的潜在致病方面肿瘤病人及一般人群中并无显著差异 (第三章)。mtDNA种系突变可能通过调节细胞的氧化磷酸化水平，进而对肿瘤易感性造成影响，但是肿瘤细胞主要依赖有氧糖酵解而不是氧化磷酸化获能，因此，mtDNA种系突变同样与肿瘤发生缺乏相关性。结合上述的体突变结果，我们可以得出大多数mtDNA突变在癌症的作用可能被高估。 能量代谢方式的转换是肿瘤细胞适应微环境改变的重要方式，微环境的改变使得肿瘤细胞能量代谢途径可能发生了变化。除了mtDNA，能量代谢途径 (包括糖酵解、三羧酸循环以及线粒体呼吸链的氧化磷酸化) 绝大部分是由核基因所编码的，是否能量代谢途径相关核基因也会发生相应的改变呢？这种改变是否与肿瘤细胞能量代谢的转换相一致？我们全面搜集了5023个肿瘤病人的基因组体细胞突变数据，分别对比能量代谢途径、癌症相关通路和与癌症无明确相关性途径的基因突变谱并对其保守性进行分析，结果显示能量代谢途径并没有明显的选择压力放松的信号，而且一部分基因还显示出很高的非同义突变/同义突变的比值以及表达量，并且这些基因中的一部分已被证实确实会对肿瘤的发生发展产生影响，提示这些基因可能在肿瘤的发生发展过程中有重要作用。考虑到肿瘤细胞快速增殖等特点，其代谢网络可能发展出或加强一些利于肿瘤细胞生长增殖、并且比正常细胞更具有竞争力的新的代谢网络。后期的研究需要更多的关注这种基因功能转换或是代谢通路重组在肿瘤细胞中的作用。 |
| 英文摘要 | The proliferation of tumor cells is an extremely energy-consuming process. However, different from normal cells, tumor cells generate energy via glycolysis even under aerobic conditions, which is one of the ten hallmarks of tumor cells. The switch of energy metabolism results in a series of physiological changes in tumor cells, including rapid generation of ATP and abundant biomass for cell proliferation, which form the basis of tumor cells to successfully adapt to their extreme microenvironment. In this thesis, we will introduce recent progress in studying somatic mutations on energy metabolism related genes in tumor, specially focus on the potential factors involving in the “switch” to shed a light on deciphering the genetic mechanisms underlying the “switch” of tumor cells. In accordance with the hypothesis that cancer formation is a process of somatic evolution driven by natural selection, signature of positive selection has been detected on a number of cancer-related genes. Considering mitochondrion is the “energy plant” of cells and the tumor cells need abundant ATP for proliferation. However, it is still controversial whether a similar selective pressure is also acting on mitochondrial DNA (mtDNA), small molecules in mitochondrion but has been suggested to play an important role in tumorigenesis by altering oxidative phosphorylation. To better understand the mutational pattern on cancerous mtDNA and decipher the genetic signature left by natural selection, a total of 186 entire mitochondrial genomes of cancerous and adjacent normal tissues from 93 esophageal cancer patients were obtained and extensively studied. Our results revealed that the observed mutational pattern on the cancerous mtDNAs might be best explained as relaxation of negative selection. Taken into account additional 1,235 cancerous (nearly) complete mtDNA sequences retrieved from literature, our results suggested that the relaxed selective pressure was the most likely explanation for the accumulation of mtDNA variation in different types of cancer. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-06-08 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.149.42:8088/handle/152453/7456]  |
| 专题 | 昆明动物研究所_分子人类学 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘佳. 肿瘤细胞能量代谢方式转变的分子进化机制研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2013. |
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