| 题名 | 精神疾病的遗传学分析与功能研究 |
| 作者 | 李明 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2013-05 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 宿兵 |
| 关键词 | 精神分裂症 ZNF804A 遗传异质性 双向情感障碍 CREB1 群体历史 脑容量 IL-3 神经系统 |
| 其他题名 | Genetic Analyses and Functional Study in Psychiatric Disorders |
| 学位专业 | 遗传学 |
| 中文摘要 | 精神疾病是当今世界上最严重的复杂疾病之一。流行病学研究表明遗传因素在诸多精神疾病（如精神分裂症和双向情感障碍）的发病中起着重要作用，但是具体的致病机制仍不清楚。截止到目前，通过遗传学分析与功能研究已经鉴定出多个证据很强的易感基因，如DISC1等。然而即便如此，在探索复杂精神疾病发生的根本原因上仍存在着几个亟待解决的问题：①很多易感基因在不同人群间的遗传分析研究中无法复制出相同的相关性；②不同人群间遗传分析的异质性如此明显的原因并不清楚；③很多精神疾病易感基因在神经发育系统中的作用还不清楚。有鉴于此，在本论文中我们针对这三个问题展开了以下几方面的研究。第一，ZNF804A是首先在欧洲人群中通过全基因组关联分析发现的一个精神分裂症易感基因。然而，我们的研究表明，在欧洲人群中报道的ZNF804A基因内的易感位点rs1344706在中国汉族人群中并不与精神分裂症相关。我们发现位于ZNF804A基因启动子区域的单核苷酸多态位点rs359895在汉族人群中与精神分裂症显著相关，进一步的功能实验表明，在rs359895位点的序列突变会增强ZNF804A基因调控区同广谱转录因子Sp1的结合能力，从而上调ZNF804A基因的转录。这一结果同临床上报道的欧洲人群中精神分裂症病人大脑中ZNF804A表达升高的现象是一致的。第二，我们分析了CREB1基因与双向情感障碍的关系，并发现在欧洲人群中，该基因区域包含了大量高度连锁的SNP与双向情感障碍显著相关，并可能影响海马功能从而导致疾病发生。基因表达分析进一步提示，这些SNP可以显著影响CREB1的mRNA表达。然而，这些CREB1易感SNP位点在欧洲大陆以外的大部分人群中（尤其是东亚人群）并不呈现多态性，其风险等位基因在这些人群中均不存在。随后，利用千人基因组数据，我们对CREB1及其邻近基因在欧洲和中国汉族人群中进行了群体遗传学分析。研究结果发现，一个CREB1的“邻居”基因CCNYL1在欧洲人群中受到强烈的正选择，但在中国汉族人群中并不受选择。因此，在欧洲人群中特有的CREB1的双向情感障碍易感SNP位点可能是由于“邻居”基因CCNYL1受到自然选择而发生的遗传搭车效应。我们的研究进一步支持了由自然选择造成的群体历史差异可能会影响某些复杂疾病易感性的遗传异质性，而这也可能是目前在不同种族的人群中相关性分析结果无法重复的重要原因之一。第三，近年来，基于核磁共振脑影像学研究表明脑容量具有很高的遗传力，并且与智商和记忆等认知能力高度相关；除此之外，脑容量在多种精神疾病（如精神分裂症）患者及其健康亲属中均发生了明显病变，因此了解脑容量的遗传基础对于我们理解精神疾病的发病原理以及神经发育的分子机制都具有重要的意义。我们通过遗传分析发现，位于染色体5q23.2-33.1这一精神分裂症候选区域的基因（主要是IL-3）与脑容量强烈相关。进一步研究证明IL-3基因启动子区的一个遗传变异（rs31480）能影响转录因子Sp1的结合从而改变IL-3的表达。对小鼠的分析发现，IL-3基因及其受体在发育中的小鼠大脑中持续表达，并在出生后1-4天达到峰值，这一时期也是神经发生和增殖的重要时期。我们进一步发现IL-3受体主要在小鼠的神经前体细胞中表达，并且IL-3能够促进神经前体细胞的增殖和存活能力。这些结果揭示了IL-3除了在免疫系统中的已知功能之外，还参与中枢神经系统的发育。 |
| 英文摘要 | Psychiatric disorder is one of the most severe complex diseases worldwide. Epidemiologic studies demonstrated that genetic components played pivotal roles in the etiology of many psychiatric disorders, such as schizophrenia and bipolar disorder, but the precise pathogenic mechanisms are still unclear. So far, through genetic analyses and functional studies, many susceptible genes have been reported, such as DISC1. However, to dissect the primary cause of psychiatric disorders, there are still many unsolved questions, (1) numerous susceptibility genes cannot be successfully replicated among populations with different genetic backgrounds; (2) the reasons for the heterogeneity between different ethnic populations in genetic association analyses are unknown; (3) the roles of many susceptibility genes in brain development are still unclear. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-05-23 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.149.42:8088/handle/152453/7436]  |
| 专题 | 昆明动物研究所_比较基因组学 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李明. 精神疾病的遗传学分析与功能研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2013. |
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